Identifiquen un biomarcador de resposta al tractament contra un càncer colorectal

Investigadors del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) han descobert mutacions en un gen que podria ajudar a seleccionar els pacients que responen millor a les teràpies anti-BRAF-EGFR en el càncer colorectal metastàtic amb microsatèl·lits estables (MSS). En concret, el treball ha descobert les mutacions en el gen RNF43, que es troben comunament en el càncer colorectal. Aquestes mutacions prediuen quins pacients de càncer colorectal metastàtic MSS amb mutació BRAFV600E seran els que aconseguiran tant una taxa de resposta millor a la teràpia com més temps lliure de progressió de la malaltia i la supervivència general. Els resultats s’han publicat a la revista ‘Nature Medicine’.

L’estudi obre la porta a incorporar aquest biomarcador a estudis clínics en marxa per identificar millor la seqüència terapèutica més adequada i que es puguin prioritzar aquests tractaments en els pacients amb més probabilitat de resposta, segons explica la investigadora del Grup de Tumors Gastrointestinals i Endocrins del VHIO i oncòloga mèdica de Vall d’Hebron, la doctora Elena Élez.

Les mutacions BRAFV600E es troben en aproximadament en el 10% dels càncers colorectals metastàtics. Tot i que és una mutació poc comuna, està relacionada amb un pronòstic negatiu. Els pacients que la presenten generalment són resistents a les teràpies i desenvolupen resistències als tractaments molt ràpidament. El 2019, l’assaig BEACON CRC, liderat pel Dr. Josep Tabernero, cap del Servei d’Oncologia Mèdica del Vall d’Hebron i director del VHIO, va demostrar que una teràpia dirigida incloent inhibidors de BRAF (encorafenib) i EGFR (cetuximab) resultava efectiva per aconseguir una supervivència global significativament més llarga i una taxa de resposta més alta que la teràpia estàndard en aquests pacients, de manera que la doble combinació va passar a convertir-se en un estàndard de tractament en segona i tercera línia.

Tot i aquesta millora, hi havia una part dels pacients que no responia al tractament. Això va plantejar el repte de trobar biomarcadors que ajudessin a identificar quins eren els pacients que responien a la combinació terapèutica, segons explica l’investigador translacional del Grup de Tumors Gastrointestinals i Endocrins del VHIO, el doctor Rodrigo A. Toledo.

Per veure les característiques genòmiques que feien que un grup de pacients responguessin positivament a la teràpia, els investigadors del VHIO es van plantejar una extensa anàlisi genòmica que va valorar més de 20.000 gens. Per això van comptar amb una primera cohort de 46 pacients de l’Hospital Vall d’Hebron que havien rebut aquesta combinació de teràpies. Els resultats es van validar amb una segona cohort de 52 pacients de tres hospitals italians. Per confirmar el valor de les dues cohorts s’hi van afegir 68 pacients tractats a diferents hospitals que van rebre quimioteràpia i agents antiangiogènics que no implicaven teràpia anti-BRAF. En total, 166 pacients.

En fer una anàlisi genòmica dels que responien a la teràpia davant dels que no hi responien, els investigadors del VHIO van descobrir que les mutacions en el gen RNF43, presents en el 29% dels tumors colorectals metastàtics BRAFV600E, estaven fortament relacionades amb el resultat clínic de les teràpies basades en anti-BRAF/EGFR.

En concret, els investigadors van comprovar que els pacients amb tumors colorectals tipus MMS i que presentaven mutacions en RNF43 hi responien millor que els que no en tenien. Específicament van trobar que l’aparició de la mutació es va associar amb una taxa de resposta millor i supervivència lliure de progressió de la malaltia, amb una supervivència general dues vegades més prolongada, Toledo.